注册攻略 | 你还在期待De novo的三联检/Covid-19试剂盒嘛？
新冠抗原自测EUA基本终止，而大家关心的三联检的抗原产品，要选什么产品作比对器械呢？要进行怎么样的注册策略呢？本文将为大家一一揭晓。
早在FDA的Town hall就提到：关于EUA，FDA审核的是新冠试剂，至于三联检，不属于当前新冠疫情的最高优先级产品，如果制造商真要研发三联检产品，FDA建议先把关于新冠试剂的检测性能数据递交EUA。如此一来，新冠抗原试剂、三联检抗原试剂前路何去何从呢？以新冠核酸试剂为例，EUA之后，就有产品申请了De novo，接着下一款产品就是510（k），注册路径非常清晰。但对于抗原试剂而言，目前还没有首款新冠/三连抗原试剂获得De novo，先有鸡还是先有蛋的难题要如何解决呢？
普瑞纯证团队在今年年中就已经开始布局，就三联检产品进行了FDA预提交。经历了预提交中的小波折：一开始以三联检的方式递交，我们的团队根据FDA反馈（审核小组只专注提供新冠的产品审核意见）把三联检产品中Flu A和Flu B产品性能、研究方案等辗转递交到流感试剂小组，最终获得预提交确认信。截止到12月20号为止，我们分别获得Covid-19、Flu A以及Flu B的三联检产品的FDA 预提交审核意见，也算是获得圣诞节前大礼包了，以下是专家意见的扼要分享：
关于比对器械选择
关于新冠抗原产品，大家都有一个疑问：临床试验是应该选择抗原试剂盒还是核酸试剂盒作为比对器械？如果是选择抗原试剂盒的话，目前没有一款正式510（k）的试剂盒，如果是选核酸的话，因为作用原理差距甚大，不太符合FDA要求的同类型产品比对的原则。在普瑞纯证本次预提交当中，得到FDA非常肯定的回复，比对器械就是以下两款之一：
An FDA granted (i.e., de novo) or cleared SARS-CoV-2 RT-PCR test
One FDA EUA RT-PCR SARS-CoV-2 test with a nucleic acid isolation method
(e.g., silica bead extraction) and multiple target/target regions for the detection of SARS-CoV-2 that is highly sensitive (i.e., PPA > 95% with clinical samples) based on clinical performance from testing natural clinical samples of the appropriate sample type (e.g., NPS, MTSW or ANS).
同时，FDA确认最认可的采样方式是鼻咽式子采样+RT PCR检测，这是金标准。如果制造商不是采用鼻咽式子采样方式，则需要采用3种高灵敏度的RT-PCR试剂作为比对器械，并在方案中写明判定样本阴性阳性的验收标准。
关于Flu A和Flu B抗原产品的比对器械方法要求，在2011年指南中提及了四种参考方法，除了核酸产品用核酸检测试剂外，其余都是其他检测方法，包括病毒培养后检测抗体或抗原等。
在本次的预提交的反馈中，FDA没有正面回答Flu A和Flu B的比对器械选择问题，但是间接说了“compared to an FDA cleared nucleic acid based-test”，所以小编认为NAT试剂作为Flu A、Flu B的比对器械，是能被FDA认可的。
关于样本量
新冠抗原产品目前没有公开指南说明需要进行510（k）的最少样本量是多少。
Flu A、Flu B抗原产品在2011年指南中，提到过样本量要求，要求至少50例 Flu A样本以及至少30例Flu B样本。
但在普瑞纯证本次与FDA的预提交沟通中，FDA明确提出需要：
至少120例新冠阳性样本
至少120例Flu A阳性样本
至少120例Flu B阳性样本
至少500例阴性样本
样本要求前瞻、连续采样，需要在3个地理区域不一样的采样点进行采样，采取的是“All-comers”的采样方式（简单些说就是不能挑CT值，所有符合入组条件的人群都要入组），最终所有的临床结果都要符合病毒载量的自然分布。
如果要做前瞻Flu A和Flu B的临床样本，难度要求过高，所以也在本次预提交中提到，如果真的太难收集到新鲜样本,可以再与FDA 进一步沟通（小编建议是做了产品性能验证后再与FDA进行进一步沟通）。
这里有两点是非常需要注意的：
当前样本量是最少样本量，FDA在预提交中要求要根据当前流感季节在流行病率来确定最终样本量；
当前最少样本量针对的是能检测有症状人群的试剂盒，对于宣称有症状、无症状都能检测的试剂盒，样本量和入组条件都是不一样的哦。
关于灵敏度与特异度
在2011年的指南中，对于Flu A和Flu B 抗原产品的灵敏度要求都不高。在本次预提交中，FDA对于新冠抗原产品明确要求灵敏度80%以上。
注意！在整个预提交最后，FDA提醒了关于家用或者在CLIA豁免的医疗场所患者床旁检测的产品，灵敏度和特异度都建议95%以上。
小编知道胶体金抗原检测的产品面向的使用环境就是自测或者POCT，而灵敏度95%以上，是非常高的要求（MDCG2021-21要求80%）。但是既然FDA最后强调了，还是建议各位制造商先做了产品性能预实验，然后再决定下一步正式临床试验要怎么制定。
关于可用性与读卡
FDA与EU不同，在正式临床试验中，临床性能验证是与可用性并行的，并不是分开的。所有说明书上宣称的适应症，都要在临床/可用性中体现。
例如：说明书宣称2-14岁疑似感染患者需要监护人进行采样检测，在临床/可用性中就需要先招募儿童受试者，并且由监护人进行检测后，再由医护人员进行采样检测（两者采样时间相隔15分钟）。
以上这点会对制造商造成颇大的研发负担，因为儿童的伦理与知情同意是要单独另外通过的，而成年人的伦理不一样。
FDA指出可用性和读卡并不是强制性必须进行（EU要求必须进行），制造商只要列举出产品整体的操作步骤与已上市产品是一致，不会有操作和结果读取的歧义，经FDA审核后，是可以豁免可用性与读卡的试验的。
样本采集
由于当前北半球处于流感的季节，国内外感染人数处于上升趋势。我们团队以高度前瞻性和优秀的判断力，提前布局，收集到大量的Covid-19、Flu A、Flu B以及RSV样本，可以为IVD企业提供方案制定、测试、注册等全流程的临床试验研究服务。
注册策略总结
关于新冠抗原、三联检产品甚至是四联检产品的FDA注册策略，我们建议：
先进行具有统计学意义的最少样本量产品性能验证试验，
然后进行预提交与FDA沟通临床与分析方案，
在预提交过程中进行分析测试，得到FDA反馈后进行临床正式试验（可能涵盖可用性等），
最后递交FDA 510（k）申请
以上就是普瑞纯证本次预提交的经验与要点分析，即使前路充满了波折与变化，普瑞纯证力求以丰富的法规认证和临床试验经验，为制造商们提供详尽周全的注册策略，希望更多国内厂家能够携手普瑞纯证，顺利敲响美国大门。
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