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普瑞研究院 | 基于MDR的医疗器械上市后监管和警戒系统


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根据2017/745 Medical Device Regulation(MDR) 1, 第 VII章节 “上市后监督, 警戒和市场监督“,上市后监督，警戒和市场监督应在欧盟和国际层面的既定做法保持一致，以提高法律确定性。所有制造商应在质量管理系统中基于上市后监督计划建立完善的上市后监督系统，该系统应与相关器械的风险等级和类型相匹配。


同时为了最大限度地降低与器械相关的风险或预防事故的发生，制造商应建立风险管理体系、事故报告体系和现场安全纠正措施体系。根据MDR，第10条 “制造商义务” 和第15条 “合规负责人”，为了确保器械制造的监督和控制，以及与器械有关的上市后监督和警戒活动，制造商需要为每个器械计划，建立、记录，执行，维持和更新上市后监督系统，且由满足最低资格条件的合规负责人在制造商组织内进行。





上市后监督（post-market surveillance, PMS）目的

MDR结合 ISO 13485: 2016 Medical devices - Quality management systems - Requirements for regulatory purposes2, 第8条 ISO 14971: 2019 Medical devices - Application of risk management to medical devices3, 第10条和 ISO/TR 20416：2020 Medical devices - Post-market surveillance for manufacturers4，上市后监督与质量管理系统中建立的其他过程相互联系，包括但不限于反馈，数据分析，改进，设计和开发过程，包括设计和开发输入，风险管理，临床评估或性能评估。


上市后监督还可以根据来自类似预期用途的器械信息、向先进技术的发展或替代医疗程序的信息，确定器械是否处于当前的先进水平。因此上市后监督的主要目的是:

  • 监控医疗器械的安全和性能；

  • 符合法规要求；

  • 可持续的生命周期管理。



上市后监督（post-market surveillance, PMS）计划

根据MDR, 第84条 “上市后监督计划“，对于定制器械以外的器械，上市后监督计划应是MDR, 附录 II ”上市后监督技术文档“中规定的一部分。上市后监督计划应陈述可用信息的收集和利用，特别是MDR，附录II，第1.1条中列明的所有要求。


该计划以及该计划生成的任何数据，信息和报告均应符合ISO 13485: 2016, 第4.2.4条和第4.2.5条的要求。上市后监督数据的收集主要来自于制造商或公共可访问的数据库。根据器械特性采用恰当的一种或多种数据收集方法，常用的数据收集方法大致分为主动方法和被动方法，例如，

主动方法：

  • 书面/电子调查或问卷；

  • 用户访谈；

  • 文献搜索；

  • 使用器械注册信息；

  • 上市后临床随访研究；

  • 召回信息和医疗器械主管当局发布的信息。


被动方法：

  • 审查投诉，包括事件报告；

  • 审查医疗保健专业人员或销售和市场团队成员提出的非请求意见；

  • 审查服务报告或维护报告；

  • 审查法规符合性通知。


基于已选定的数据收集方法制定数据收集方案以确保所收集数据的一致性。数据收集方案至少需要考虑如下几点：

  • 如何完成和管理数据收集？

  • 如何记录数据以及由谁记录？

  • 如何监控和更新数据？

  • 如何确保数据的完整性和质量？


在数据收集活动开始之前，数据分析方法应作为上市后监督计划的一部分。基于器械类型，患者类型以及已收集的原始数据的差异选择适用的数据分析方法。数据分析方法之间的主要区别是基于使用定量数据或定性数据的能力。

常用定量数据分析方法：

  • 描述性统计(例如平均值、中位数、众数、百分比、频率、范围)；

  • 推论统计(如相关、回归、方差分析)。


常用定性数据分析方法：

  • 内容分析；

  • 叙述分析；

  • 话语分析；

  • 扎根理论。




此次仅举几例：

  • 当数据来源于“向制造商报告的事件“或”产品质量信息“或”服务报告“时，可考虑使用” 绘制数据的趋势分析方法“。

  • 当数据来源于“抱怨文档“时，可考虑使用 “使用帕累托图（Pareto）或条形图绘制数据的分析方法“。帕累托图是另外一种条形图，它按照出现的降序排列相关数据（例如投诉原因）。它基于假设：在大多数情况下，20%的原因会产生80%的问题。此条形图有助于把重点放在应该首先解决的问题上。
     
  • 当数据来源于“主管当局市场监管活动以及其相关的出版物”或“法规要求”或“竞争对手的研究”或“新的或改进的器械的请求数据”，可考虑定性分析方法。
     
  • 当调查 “随着时间的推移，监控涉及外科手套中出现的孔洞或皮肤刺激的投诉，以观察材料变化是否对安全和性能产生非预期的负面影响”时，可考虑绘制每月具体的投诉数量与当月销售外科手套数量之间的趋势图进行定量分析。
     
  • 当调查 “多种医疗器械变体之间的特定投诉频率是否存在差异” 时，可考虑绘制条形图描绘多种器械变体的具体投诉的数量。
     
  • 当调查 “与器械或治疗方案相关的数据是单一事件且不连续“ 时，例如客户沟通信息，医学和科学出版物，定性的市场和销售人员反馈，这类数据不适合使用定量分析，但可用来证实或启动进一步调查。
     
  • 当调查 “新的，未知的，非预期的安全或性能问题提示，如副作用，故障，使用错误；新的风险；新的应用技术；新的治疗方案”时，可考虑使用定性分析方法。


上市后监督（post-market surveillance, PMS）报告

根据MDR，第85条 “上市后监督报告“的要求，I类器械制造商需要根据上市后监督计划编写上市后监督报告以总结上市后监督数据的分析结果和结论以及任何预防和纠正措施。


根据MDR，第86条 “定期安全性更新报告（Periodic safety update report，PSUR）” 的要求，II类和III类器械制造商需要根据上市后监督计划为每个器械以及相关的每个类别或组器械编写定期安全性更新报告以总结上市后监督数据的分析结果和结论以及任何预防和纠正措施。上市后监督报告需至少包含：

  • 摘要：包括报告识别信息和制造商信息；

  • 器械的背景信息：器械识别信息，器械和商业信息的简短描述，器械的预期寿命；

  • 已收集的上市后监督数据的概述；

  • 已报告数据的分析和评估；

  • 建议采取的行动；

  • 关于利益-风险确定的结论。


II类和III类器械的 “上市后监督报告” 即定期安全性更新报告还需包含：

  • 上市后临床随访中发现的问题；

  • 器械的销售量，预估使用该器械的人口数量和其他特征，以及在可行的情况下器械的使用频率。


同时，根据MDR，第23条“安全和临床性能总结（summary of safety and clinical performance，SSCP）的要求，III类器械或植入器械（除用户定制器械或临床研究器械）的制造商还需要编写安全和临床总结报告。该报告需至少包含第23条，第2点所列明的所有方面。



警戒（Vigilance）系统

医疗器械警戒系统的目的是通过减少与使用器械相关的事件再次发生的可能性，改善对患者，医疗保健专业人员和其他用户的健康和安全的保护。其有助于通过采取适当的现场安全纠正措施来防止此类事件再次发生。相比较MDD，MDR，第2条 “定义“列明了与警戒相关事件或活动的定义：

  • 第57点，不良事件

  • 第58点，严重不良事件

  • 第62点，召回

  • 第63点，撤回

  • 第64点，事件

  • 第65点，严重事件

  • 第66点，严重的公众健康威胁

  • 第67点，纠正措施

  • 第68点，现场安全纠正措施

  • 第69点，现场安全通知



首先，制造商需按照MDR，第 VII章节 “上市后监督, 警戒和市场监督“，第2部分 “警戒“，第87条 ”报告严重事件和现场安全纠正措施“，第3，4，5点分别规定的时限要求通过EUDAMED及时向相关主管当局首次报告（Manufacturer Incident Report (MIR) for Serious Incidents (MDR/IVDR) and Incidents (AIMDD/MDD/IVDD)）5欧盟市场上任何严重事件（除预期的副作用）和任何现场安全纠正措施（含第三国家）。

如果类似的严重事件发生在相同的器械或器械类型，且其根本原因已查明或已实施现场安全纠正措施或事件常见且有据可查，制造商可通过EUDAMED仅提交定期总结报告即可。

然后，制造商需按照第89条 “分析严重事件和现场安全纠正措施“要求及时配合主管当局和相关公告机构进行与严重事件相关的调查，该调查必须包含事件的风险分析和现场安全纠正措施。

制造商应确保通过现场安全通知（field safety notice）6的方式，采用官方欧盟语种或成员国的语种立即将相关现场安全纠正措施的信息告知器械的使用者注意。现场安全通报应能正确识别所涉及的一个或多个器械，特别是包含相关UDI以及正确识别，特别是已实施现场安全纠正措施的SRN。

另外，制造商需根据第88条“趋势报告（Trend reporting）“要求，通过EUDAMED报告任何统计上频率和严重度显著增加的非严重事件或预计的不良的副作用，可能对收益-风险分析产生重大影响且已经或可能导致患者，用户或其他人的健康或安全风险。制造商还需在上市后监督计划中详细陈述如何管理非严重事件或预计的不良副作用，以及确定任何显著增加的此类事件频率或严重度的方法和观察期。

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相关链接：

  1. https://ec.europa.eu/health/sites/default/files/md_sector/docs/md_mdcg_2020_5_guidance_clinical_evaluation_equivalence_en.pdf

  2. https://www.iso.org/standard/59752.html
  3. https://www.iso.org/standard/72704.html
  4. https://www.iso.org/standard/67942.html
  5. https://ec.europa.eu/docsroom/documents/41681
  6. https://ec.europa.eu/docsroom/documents/32521





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