医疗器械 | 出口 | 认证｜FDA CE | 行业热点 | 全球业务
胡心洁 上海交通大学2012届数学与应用数学专业校友，普瑞纯证医疗科技有限公司合伙人兼CRO，前Novartis (诺华)高级生物统计师，负责心血管类医药研发临床试验统计分析和注册。
本期内容分上下两集哦！
要提醒的是，III类器械存在一个高医疗风险隐患，所以对它的技术文档的要求也非常高，甚至从设计到生产的一个全部过程都需要在技术文档中有所体现。同时在上市以后需要不断的更新技术文档中的相关内容。所以技术文档贯穿整个产品的生命周期。
技术文档的主要内容包括以上8个方面。第3第4第5点要注意是，因为欧盟由不同的国家组成的，所以要考虑到技术文档规范性的语言，尽量用易于理解的语言在技术文档中进行体现，提供相应的信息进行支撑，再在技术文档中进行最终的评估和总结。在技术文档完善后，提交公告机构进行审核，一旦通过，制造商需提供欧盟符合性声明，最终获CE认证。
临床报告也是技术文档中非常重要的一环。常说的临床报告中所用的临床数据分为三类：已有文献中数据的收集，或者是在临床上进行实验产生的数据，或者是在等效器械上进行的其他研究结果，所有等级的医疗器械在获得CE认证之前都需要进行临床报告。临床报告存在的意义是为了证明申请上市的医疗器械达到了预期用途，并且不会给用户或者是患者带来进一步的风险，对临床评估人的资质也是有要求的。必须是熟悉整个医疗器械的技术及其应用整个研究方法临床应用。临床报告应该有评估者的签名，并且表明日期，附上制造者选择评估者的理由。要注意常用的定义和术语。包括临床数据是在临床上使用过程中产生的一些安全性能、临床性能和有效的信息。来源包括以上4个方面。首先是模拟数据，制作临床相关的模拟整个临床过程，输出Output，要考虑临床检测的规范和依据。它包括三类已有文献的实实在在的临床数据，还有等效器械上进行其他研究所产生的数据。常常会忽略以下几种情况，一个是定制化器械，如国外医生开的医嘱，或者是产品用在其他产品的对照品，这些数据也可以搜集过来，当成是一个临床数据，也要看这个数据的质量和等级。这边展示了一些临床的术语，包括 Safety， 主要的意思是没有不可接受的风险，包括对环境财产人体的伤害， Clinical safety主要是针对人体的伤害和风险评估。Performance是指器械达到的预期用途所具备的能力，而Clinical performance是能力达到之后的反应。Clinical benefit就是具有可测量的有临床意义的，临床性能可能来自直接或者间接的医学效果导致患者的临床获益。这是在MDR下整个数据挖掘的过程。首先从识别相关的GSPR的差异，到输出关于预期用途适应人群，禁忌症的相关参数，输出相关的预期Clinical benefit的临床终点和特定的临床结果参数，到最终收集相关的临床证据，看一下现有的临床证据是否符合Clinical benefit要求。值得注意的是，在MDD下已经获得CE证书的产品，若是通过等同产品获得的临床数据在MDR下是不可行的，必须要有自己的PMCF study，有自己的临床数据。在临床试验当中，说到灵敏度和特异性，不得不说ROC曲线，即接受者操作特征曲线，它是在指定的刺激条件下，以被试者在不同判定的标准下，所得的一个虚报概率为横坐标和击中概率为纵坐标画得的连线，就是常说的 ROC curve。用 X来代表健康人群的测试结果，Y代表疾病人群的测试结果， c是临界点（cut-off point），虚报概率是指疾病患者的测试结果大于临界点的概率就是所谓的灵敏度。击中概率定义为（1-特异性），特异性是指健康人群的测试结果小于临界点的概率。然后我们可以定义我们 Sensitivity，就是我们的灵敏度是这个疾病患者的测试结果大于我们 cut-off point临界点的一个概率作为我们灵敏度。然后以健康人群的测试结果小于我们临界点的概率作为我们的一个Specificity特异性，然后定于我们以虚报gail灵敏度作为我们的虚报概率，然后1-特异性，是作为我们的击中概率，以这样的一个击中概率和虚报概率为纵坐标和横坐标来连起来，画得的曲线就是我们的 ROC curve。说到ROC curve，刚才说了，从击中概率和虚报概率连接起来所得的这一条曲线的就是我们常说的受试者特征曲线，在受试者特征体现下，可以看到这个下（上）图就是一个非常典型的受试者ROC curve，我们可以定义我们的Youden曲线。它其实是我们的虚报概率和击中概率的一个最大值，而在最大值所在的threshold value就是我们的临界值c就被定义成是我们的 Optimal Cut-off point就是最佳的最优化的一个cut-off point。是 ROC curve和ROC体系对角线之间的距离。所以说如果要去找到最佳的临界值try to find the Optimal Cut-off point，首先要做的是找到ROC曲线和对角线之间最大的距离，然后相对应的临界值 threshold value就是我们的最佳临界值Optimal Cut-off point，绿色的这条曲线就是我们说的受试者ROC 曲线，下面的面积代表诊断测试的精确度。这个面积是可以通过积分算。如果说ROC曲线下面积越大，说明诊断的精确度咱们 diagnostic test的accuracy就越高。如果这条曲线越接近于左上角（0，1）这个点，是非常完美的ROC 曲线，但在一般的情况下不可能发生完美的情况有这么一个完美的 ROC curve存在的。一般精确度在95%以上就足够满足测试要求了。我们要做的事情就是尽量使得诊断精确度接近于1。临床报告流程，步骤就是从现有的文献，临床的经验，临床的试验，三者中任意组合去识别临床数据，评估数据的相关性、适用性、重要性，到最后基于收集到的数据对上市医疗器械的评估结论。最后是符合性声明，是当器械顺利通过公告机构的评估之后要发表的。要注意的是医疗器械的供应商应该把符合性声明传递到供应链的最终用户。
最后讲一下UDI，刚才已经给大家介绍了 UDI系统，UDI是通过全球公认的器械标识和编码创建的一系列数字和字母的一个数字字符，它可以明确的去识别市场上的特定医疗器械。唯一标识符可以包括有关的批号序列号信息，并且可以在世界的任何地方进行使用。UDI主要有两部分组成。一个是UDI-DI器械标识符，一个是UDI-PI生产标识符。它的意义是，首先有助于简化医疗器械的可追溯性，显着提高针对器械的售后安全相关活动的有效性，并允许主管当局进行更好的监控；它还有助于减少医疗的错误，并与伪造的器械作斗争，使用UDI系统还可以改善医疗机构和其他经济运作商的采购，废置物的处置，以及库存管理。欧盟体系下的适用范围，除定制器械、性能研究、调查研究外的所有器械都可以使用 UDI系统。一个UDI包括批号、生产日期、到期日期、系列号码。器械标识符主要有两种格式，一个是AIDC，就是自动识别和数据捕获，它是用于自动捕获数据的一种技术。第二种是人类可读的一个UDI，我们叫做 HRI。 UDI basic 是用于识别一组器械的，如果这类器械有相同的预期目的、等级风险、基本设计、制造特征的话，就被分在同一个Basic UDI-DI码下。在EUDAMED数据库中与器械相关的信息， Basic UDI-DI就是它的主要的一个访问密钥，与器械的包装或者标签无关，并且不会出现在任何的贸易商品上面。510k不是单单一张表格，不是一个简简单单的注册或者列明，它也不是PMA上市前批准。它是上市前的一种通知，在Section510k的Federal食品药监的一些action里面，它会有相应的一些法规，market上市前的一个clearance的话，也需要进行510k的申请，如果能找到SE，即实质等同性器械的话，510k是可以豁免的。实质等同性的器械是在已经上市的产品中，能找到基本相同的产品，包括产品的预期用途、原理、技术特点都是相同的，即使有新的技术特点，但是不会影响到安全性能的话，也能作为在市场上可以找到实质等同性器械510k就可以豁免。实质等同性器械英文叫Predicate Device，就是已上市的类似器械。以前是通过510k的许可用于新器械进行比较，并确定是实质等同。怎么去证明实质等同呢？可以用以下几个问题来进行证明。一个是看已经上市的SE实质等同的器械是否已经在合法销售。第二个是看这个器械跟想要注册的器械是否有相同的预期目的，是否有相同的技术特点，就算有不一样的技术特点，并不会影响器械的安全性有效性。然后还看科学评估的方式是否可以接受，数据是否显示出实质等同性。这边展示了流程图，如何一步一步的去判定是不是实质等同器械的流程。首次投放到市场时、更改已被上市许可时、对已被上市许可的器械进行重大的修改时。510k主要有三种类型。第一种是传统的510k。第二种是Abbreviate510k。第三种就是特殊的510k。比如金属接骨螺钉要增加一些灭菌特性。如果是对器械本身或者厂家的信息进行修改的话，可以通过特殊的510k进行申请。软件AI医疗设备是与AI技术结合应用在医疗设备技术领域中正在快速的发展。基本原理是通过人工智能和机器学习的方式来实现医疗诊断目的，也在全球范围内影响着大健康的一个产业，并可以在医学和挽救生命的疗法中实现个性化。国际医疗器械监管机构论坛在2013年成立了 SaMD工作小组。美国对软件有预认证项目，即Pre-Cert for Software Pilot Program。是针对此类产品的评审的新标准，对企业持续性的生产高质量的软件，对其进行可靠性的测试，维护和能力做出评估的。根据不同的评估种类，通过无审核和精简审核之后再进行上市，这个过程就是极大程度高科技软件产品的应用推广。新法是在2017年5月25日生效的，过渡期是5年，将于2022年正式实施。主要还是一个法律层级的变高，由指令上升成法规。分类规则旧法中分成4块，即附录清单A、附录清单B、自我检测、其他，法律的效力是越来越低的。新的法则中，分成了 ABCD，由A到D法律效力是越来越高的。公告机构的最大的变化在新法规中，80~90%是需要认证机构的，在旧法规中大部分是不需要认证机构的。对于实操中的建议，首先要严格把控产品质量，尽早用新的分类规则，临床证据规则，对IVD产品进行分类并完成申报还要对供应商分销商都要进行突击的审查。最后介绍一下我们 URP项目。第三期 URP项目主要是做体外诊断产品的法规准入和市场深度剖析，基于管理监管体系，搭建我们首个IVD全球供应链平台，提供监管政策信息库以及市场数据分析。如果大家感兴趣的话，也可以发送简历到我的邮箱：anna@cn.purefda.com. 我们会筛选符合条件优秀的学生进行面试。
A1：透皮给药的器械，透过皮肤然后给药，这个是有创的。它不是无创机械。是属于无创，方法包括微针、贴剂、超声和激光等技术研发给药系统。Novartis AG（诺华公司）就有一款用于治疗阿尔茨海默病的透皮贴剂。除了扩大其产品组合外，还为阿尔茨海默病患者提供了一种新的治疗方案。Q2：MDD转化成MDR后，对于企业来说预计会增加多少申报的成本和时间？
A2：还是要看医疗器械申报的产品种类，时间上总的来说肯定是会有延长。MDR下“法规”取代了成员国国内的法律，此变化将减少各国之间在执行方面的不一致。这将使企业更容易在多个国家管理其投资。但是，鉴于成员国仍有权禁止器械、并为高风险器械建立特殊注册，因此这类器械在进入某些国家时可能更具挑战性。由于许多目前已获认可的公告机构可能无法满足新的MDR资格要求，因此公告机构的总数预计将下降。此外，一旦MDR正式生效，认证过程可能更具挑战性和更耗时，可能会导致瓶颈和商业化的延迟。MDR不允许当前商业化的器械在法规适用后仍保持其状态。因此，所有制造商将被迫在质量控制和设备文档上花费更多的时间和资源，并确保其当前和正在开发的器械遵守MDR，这会潜在增加开发和商业化成本。Q3：如果在国内申报时做了临床，这些实验数据在申报欧盟认证时是否可以直接使用，是否可以被认可？
A3：国内做的临床是可以被欧盟机构认可的。临床评估部分主要是看测试对临床试验本身的要求，比如说对实验室的资格要求，必须是要在CLIA Certified的实验室去做，有些是要在CPA认证的实验室去做，临床数据最终目的是为了证明器械本身的安全、有效性，不受实验本身地域的限制，很多时候地域的选择是出于能更容易搜集到符合要求的实验样本进而节省一定的时间成本。
2、进到公众号主页后再点击右上角三个点
3、设为星标
普瑞纯证是国内首家互联网+全球医疗器械合规资质一站式服务商，为国内医疗器械企业的产品和医疗软件等提供NMPA、CE、FDA一站式认证服务。
提供美国、欧洲、加拿大、巴西等多个国家地区出口认证、检测、清关物流、渠道对接、数据查询等服务，现已在8个国家、13个地区设立分部，致力于将中国医疗器械企业的优质产品推向世界。
美国食品药品监察局FDA，厂家注册和产品登记认证，510K和NIOSH认证服务
欧洲技术文件编写，欧盟CE、MDR、IVDR认证
中国NMPA、巴西ANVISA认证，加拿大MDEL/MDL认证，澳洲ARTG认证，韩国MFDS认证
质量管理体系建立，委托检验，临床评价，注册认证申报
