胡心洁：医疗器械注册转化之监管之路（上）

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胡心洁 上海交通大学2012届数学与应用数学专业校友，普瑞纯证医疗科技有限公司合伙人兼CRO，前Novartis (诺华)高级生物统计师，负责心血管类医药研发临床试验统计分析和注册。

本期内容分上下两集哦

欧盟从MDD过渡到MDR的监管之路解析

首先介绍一下整个欧盟监管体系和各个角色以及其职责。

欧盟法规体系呈一个金字塔的形状，整个欧盟法规的监管体系是越来越严格的，顶端是一个条约Treaty，由两部宪法章程条约组成，一个是共同体条约，另外一个是欧盟的条约，它的法律的效益是极高的，Treaty往下是条例Regulation，Regulation也是具有法律约束力的，在欧盟境内的所有成员国都必须实施这个条例。

条例下面是指令Directive，欧盟MDD就属于Directive这一个层级，它是欧盟设定的一个目标，各个成员国自行制定有关如何实现这些目标的一个法律体系。指令下面就是决定Decision，对所针对的一个主体，包括国家或者企业也是具有法律约束力的，也是可以直接适用的。法律约束力最弱的层级是建议和意见，Recommendation & Opinion不具有法律约束力。

欧盟委员会European Commission，有哪些职责呢？

欧盟委员会主要是负责法规的具体执行和负责的机构，是负责欧盟境内统一标准的一个实施，制定并且实施整个欧盟的法律，并且支持成员国开展一些协调的活动，要保持公告机构的清单，一直是处于更新的一个状态，并确保公告机构之间的合作。也要求采用统一的标准。

欧盟成员国到底有哪些？它是由27+一个成员国组成。欧洲的联盟，整合最初的主要目的是在于消除关税的壁垒，消除进出口的市场障碍，统一货币而形成的。

欧盟法规的适用范围也适用于除了欧盟以外的其他国家或者地区，其他国家或者地区使用欧盟法律是基于欧盟与其他联盟的协议，譬如说 EFTA协议， EFTA包括冰岛、挪威，列支多士墩三个国家。EFTA和欧盟加在一起就形成了 BEA的欧洲自由贸易区。

在英国脱欧之后，继续加入关税同盟Customs Union，包括土耳其、摩纳哥、圣马力诺、安道尔等。关税同盟的存在更加使得法律法规的互通性，商品贸易的流动性得到更加的便利。这些联盟也为欧盟法规，包括欧盟器械法规，MDR、MDD在欧盟以外的区域应用奠定了一些基础。瑞士没有采取联盟的方式，而是独自跟欧盟签订了双边协议，以这种方式采纳并且转化欧盟的法规。特别要指出的是，美国、日本、加拿大的双边协议并不包含医疗器械的法规的内容，但是澳大利亚、新西兰是包括医疗器械的。

为什么欧盟以外的那些国家，它不是在27+1个欧盟成员国之内，但却也有自己的一个公告机构，可以发放CE证书，且发放的CE证书也有效的呢？就是基于以上联盟与联盟之间达成的协议，或者说是国家与国家之间达成的这些协议，比如挪威船级社DNV、澳大利亚的主管当局TGA也是在欧盟在册的公告机构之一。

想提醒各位的是，欧盟法规在欧盟成员国和欧盟以外的互认国家地区的运用，所需要的程序和时间点和正常情况下是不同的，大家也要时刻关心，在 covid-19下这些法规上的不同。MDR是可以直接在27+1个欧盟成员国中生效的，但是在EFTA的关税同盟中，先得去更新欧盟与这些国家互认的双边协议，然后才能去生效，可能会形成一个时间的延时。

影响是什么？在选择欧盟成员国以外的公告机构的时候，要首先密切的关注这些国家地区和欧盟成员国签订的双边协议的一个修订状态，否则也会影响公告机构的一个授权，进而影响了证书的发放或者有效性。如果我们想要上市的产品，同时涉及医药医疗器械和药品两个方面，它的主管当局就有两个主管当局，我们也要协调医疗器械和药品的两个主管当局之间的协调工作。

这是英国脱欧的一个时间线，英国是在去年的年初1月31号正式脱欧的，在这次脱欧以后经历了一个小过渡期和一个大过渡期，在小过渡期中，欧盟的法律是依旧有效的，包括CE Marking，还有欧盟认可的这些公告机构发放的证书也是依旧有效的。

在大过渡期中，截止于2021年5月1号，III类IIb类植入式，所有有源植入式医疗，体外诊断IVD ListA要完成注册。2021年9月1日，IIb类的IIa类的医疗器械和IVDListB要完成注册。2022年的1月1号是I类器械和定制的医疗器械以及普通的IVD必须全部都完成注册，随着医疗器械监管，等级的越来越高，它的到期日期也是越来越近的。

在大过渡期中我们会经历哪些事情？

首先就是最新的MDR和IVDR暂时的失效，然后有源植入式医疗器械法规，AIMDD还有MDDIVDD是暂时的有效。CE Marking和欧盟认可的公告机构发放的证书依旧有效。英国的合格认定，UKCA的启用，还有医疗器械以及体外诊断需要向英国的药监机构进行注册。大过渡期是到2023年6月30号正式结束，结束以后，就仅承认英国的一个合格认定UKCA Marking。

医疗器械的主管当局，是由各国主管当局组成的一个委员会机构，CAMD承担着未来MDR法规下的医疗器械监管的一个关键的作用。负责指定和监督公告机构执行市场的监督检查，对违规性的行为采取措施，并且更新不良事件的信息，授权临床研究，警告可能面临危险的人，然后提供组合器械的相关咨询。

公告机构 Notify Body，主要负责执行医疗器械的检查和符合新的评估，并且向通过评估的器械或者机构签发批准证书，并且及时的告知主管当局签发证书当前的一个状态。

2020年5月26号前，MDD的授权机构有56家，而在MDR下，授权机构只有12家。

如果器械要进入欧盟的市场，其实就看它是否符合欧盟MDR的安全及有效性的要求。公告机构承担着对医疗器械进行复核性的评估，包括质量管理体系的审查，技术文档的审查，临床数据的审查，主管当局充分利用公告机构的资质来指定和信用审查，主管当局会将监管重点放在公告机构的审查和其医疗器械上市后的市场监察上面。

整个供应链的流程是怎么样的？

供应链经济主体，包括供应商、制造商，进口商，授权代表，分销商到最终落地到客户的手上，在整个供应链的流程中，每一个经济主体都承担着不一样的职责和义务。制造商主要负责产品的一个符合性，签署符合性声明，遵守一系列的义务，包括可追溯性的要求，并且及时的与主管当局进行合作。要注意的是，如果制造商将设计和生产的行为，交由别人来执行的话，是可以把自己的名字和商标推向市场的，但是需要承担 MDR下所有法律的职责。

从MDD到MDR的主要变化及影响

第二部分我就想介绍一下从MDD到MDR下的主要的对大家产生的一个影响变化。

第一块监管架构的变化。

整个监管架构有三个核心，一个是欧盟委员会，它主要是欧盟法规具体的执行机构，然后是主管当局CAMD小组，它是指制定法规的执行计划，并且战略开发做最佳的实践，新的联合行动。配合主管当局之间的一些沟通协调，还有新组建的医疗器械的协调小组。MDCG主要是负责开发指南文件，提供政府建议，对下挂的组织部门进行管理。

Expert Panel是新组建的专家组，它主要是负责提供相关的医疗器械的临床评价审核期间所需要的科学技术上的临床意见，包括具体的产品类别，潜在的危险，帮助产品的开发和维护，制定指南文件，通用规范标准，并且识别新产生的问题，未来也会介入到临床评价的审核过程中，对一些III类的IIb有源类的器械制定更加严格的审核程序。

第二个变化就是有更明确的权责和罚则。

权责包括对制造商、进口商、分销商制定了更加清晰的义务要求，而且同样适用于诊断服务和网络销售。也明确了再包装和再标签的罚则也是越来越严厉的，包括对欧代、进口商都将承担和制造商一样的产品责任，公告机构也有更加详细的责任规范，临床实验申办者的责任也是越来越严格，必须要购买产品的责任险。

变化之三是通用规范的出台。

通用规范 Common Specification几乎是可以视为一种立法的行为，它在技术及其他的规范中也会有一些通用规范的出台，包括医美产品，。如果是用general的审核标准去评判的话，风险巨大，临床收益非常微乎其微，只能通过通用规范的方式，把风险局限在一定的范围内。MEDDEVs和协调标准在MDR下更加具有强制性来规范注册和器械审核方面的要求。

变化之四是对临床评价的要求更加严格。

更加强调临床评价的持续性、系统性和计划性。

第五个变化是更加透明度和可追溯性。

有两个体系，一个是UDI系统，还有一块EUDAMED数据库，一个系统一个数据库的实施大大的提高了欧盟上市监管的透明度和可追溯性。

变化之六是公告机构的变化。

2013年欧盟已经通过了 Regulation和Recommendation，对公告机构提出的一些要求。

医疗器械的分类

接下来我就是讲一下医疗器械的分类，这也是所有的一个医疗器械认证法规中最基础的部分。

首先根据医疗器械本身的性质去分类。

可以分为无创器械，Non Invasive DeviCE。第二是侵入性的器械。在侵入性的器械下面又可以分为三个小类，分为暂时性使用的侵入性器械，短期使用的侵入性外科侵入性器械，还有长期植入式的器械以及长期使用的侵入性器械。第三是具有电控制电荷流能力的电路元件。除这三类以外的一些医疗器械就被分在特例里。

基于器械中存在的潜在风险，技术设计以及器械的制造方式去进行基本面的对器械性质进行分类。MDD变化到MDR下，在2017745条例中会有相关的法律依据。在MDR下，总共的法条是分为22个规则，4种医疗器械分类是在22个规则中都会有提及的。MDD时代是只有18条规则进化到MDR时代，增加了4条特例。

2017 745条例中的22条规则，具体看每个性质对应到哪条规则，评判医疗器械是属于Class I还是Class II还是Class III。从Class I到Class III分别对应由低到高的风险，Class I分为两个层级，不杀菌不测量的低风险医疗器械、既杀菌又测量的低中风险医疗器械。Class II也分为两类，IIa类是中等风险的医疗器械，IIb类是中高风险的医疗器械。风险最高的是Class III，被分在了III类的医疗器械里。

大部分的无创机械是分在一类器械中的，但是也存在着一些例外情况。

就是通过破裂人体的一个皮肤，从身体中开口引入到体内的医疗器械，侵入性的器械根据跟人体的接触时长，使用时长分为三类，一类是暂时使用的，小于60分钟，大于60分钟小于30天的是短期使用的侵入性器械，大于30天是长期使用的侵入性器械。

小于60分钟短期使用的医疗器械如何分类？如果是小于60分钟的，然后与身体孔口有关的侵入性器械，被分在I类中。外科手术性器械被分在IIa类，外科手术器械中的除外情形，III类的器械。专门用于直接接触到非常重要的身体部位也是III类的器械。重复使用的手术器械被分在I类。以电离辐射的形式提供能量的，分在了IIb类。